Lancet Child Adolesc Health 2026; 10: 179–88

自动控制与人工控制氧浓度对极早产儿临床结局的影响：一项多中心、平行组、随机、对照、优效性试验

Axel R Franz*, Christian A Maiwald*, Hendrik J Niemarkt, Harald Ehrhardt, Marc R Mendler, Jochen Essers, Thilo Mohns, Andreas W Flemmer, Adelheid Kley, Hans-Jörg Bittrich, Bettina Bohnhorst, Christoph Jacobi, RuiMiao Bai, Estelle E M Mulder, Patrick Neuberger,

Matthias C Hütten, Ralf Rauch, Thomas M K Völkl, Thomas Höhn, Britta Brenner, Corinna Gebauer, Sandra Holz, Edmondo N L Hammond, Hans Thorsten Körner, Lars Mense, Laura K Lübking, Vrinda Nair, Christian Bender, Andreas Fiedler, Hans-Christoph Schneider, Hans-Jürgen Gausepohl, Marcus Krüger, Jochen Kittel, Michael Schroth, Julia Sandkötter, Hans-Martin Lode, Martin Kuntz, Jochem König, Andreas Seyfang, Corinna Engel, Anette Stauch, Dirk Bassler, Helmut D Hummler, Christian F Poets*, Michael S Urschitz*, for the FiO2-C Study Group†

 

目前为止自动氧浓度调节方面的最大样本量的随机对照研究结果，德国联邦科学和研究部资助，德国图宾根大学牵头进行的多中心研究；共计入组1082名GA23+0到27+6之间的新生儿，其中866名来自27加位于德国的NICU；158名来自3家位于荷兰的NICU；15名来自1家位于英国的NICU；43名来自中国西北妇女儿童医院NICU。试验中使用的自动氧浓度算法被证明是可以替代人工氧浓度调节操作的。
注：本文翻译由Microsoft 365 Copilot完成

摘要（Summary）

背景（Background） 极早产儿需要在呼吸支持下补充氧气，并经常出现低氧血症发作。这些发作，以及暴露于不适当的高氧浓度，与严重并发症及死亡相关。闭环自动控制吸入气体中氧的体积分数（FiO₂‑C）可减少脉搏血氧饱和度（SpO₂）处于目标范围以下或以上的时间，并减少照护者的工作负担。我们旨在研究：在呼吸支持期间，与常规人工调节相比，FiO₂‑C 是否也能改善临床结局。

方法（Methods） 本多中心、平行组、随机、对照、优效性试验在中国、德国、荷兰和英国的 32 家新生儿重症监护病房开展。纳入对象为出生胎后月龄 23+0 周至 27+6 周的婴儿，并在中心内按出生胎后月龄与性别分层后随机分配至 FiO₂‑C 组或常规人工控制组。FiO₂‑C 由婴儿呼吸机提供，并作为常规人工 FiO₂ 调节的补充。主要复合终点为：至胎后月龄 36 周的死亡、坏死性小肠结肠炎或支气管肺发育不良，或至胎后月龄 44 周的重度早产儿视网膜病变。次要终点包括主要终点的各组成部分，以及在 International Neonatal Consortium 早产儿视网膜病变活动量表上任一眼的最高严重程度评分。由于招募不佳，试验提前停止。主要分析基于意向性治疗人群且主要结局数据不缺失者。本试验在 ClinicalTrials.gov 注册（NCT03168516），现已关闭。

结果（Findings） 2018 年 7 月 1 日至 2023 年 10 月 31 日，共 1082 名婴儿入组并随机分配至 FiO₂‑C 组（n=539）或常规人工控制组（n=543）。出生时胎后月龄中位数为 26+1 周（IQR 24+6–27+1）。1082 名婴儿中，557 名（51%）为男性、525 名（49%）为女性。主要终点在 FiO₂‑C 组 534 名婴儿中发生 206 例（39%），在常规人工控制组 538 名婴儿中发生 222 例（41%）（调整后 OR 0.90，97.5% CI 0.65–1.24；p=0.47）。两组的死亡（FiO₂‑C 组 536 名中 48 例［9%］ vs 常规人工控制组 541 名中 50 例［9%］）、坏死性小肠结肠炎（FiO₂‑C 组 538 名中 27 例［5%］ vs 常规人工控制组 542 名中 36 例［7%］）、支气管肺发育不良（FiO₂‑C 组 486 名中 104 例［21%］ vs 常规人工控制组 485 名中 110 例［23%］）以及重度早产儿视网膜病变（FiO₂‑C 组 491 名中 86 例［18%］ vs 常规人工控制组 496 名中 95 例［19%］）发生率亦相似。两组的早产儿视网膜病变最高严重程度评分相近（中位数 7［IQR 0–9］；p=0.24）。总体而言，FiO₂‑C 组报告严重不良事件 197 例，常规人工控制组 192 例，未见与干预相关的伤害信号。两组死亡的出生后日龄及主要死因相似。报告了 4 起与软件功能相关的严重事件，但对受影响婴儿未见明显伤害。

解释（Interpretation） FiO₂‑C 未能改善新生儿临床结局。长期应用 FiO₂‑C 以降低照护者工作负担，可能是安全的。在常规应用前，应对 FiO₂‑C 算法进行测试。

资助（Funding） 德国联邦教育与研究部。

版权（Copyright） © 2026 作者。由 Elsevier Ltd 出版。本文为依据 CC BY 4.0 许可发布的开放获取文章。

引言（Introduction）

约 0.5% 的新生儿（即美国和欧洲每年约 50,000 名婴儿）出生胎后月龄小于 28+0 周。补充氧气是该人群最常见的干预措施。然而，关于以脉搏血氧饱和度（SpO₂）测量的动脉血红蛋白氧饱和度的最佳目标范围，目前证据不足。

此外，这些婴儿会出现间歇性低氧血症发作：其原因包括呼吸神经网络不成熟所致的反复呼吸暂停，或机械通气期间的主动呼气；同时，也可能因对吸入气体氧体积分数（FiO₂）调整不当而发生高氧血症。

早产相关的严重并发症与反复低氧血症发作有关。严重且持续的低氧血症发作以及氧饱和度的大幅波动与早产儿视网膜病变风险增加相关；而更好地控制 SpO₂ 水平则与风险降低相关。在新生儿氧饱和度前瞻性荟萃分析（NeOProM）中，分配至较高 SpO₂ 目标范围（91–95% vs 85–89%）的婴儿死亡与坏死性小肠结肠炎风险较低；这一结果与 SpO₂ 低于 80% 的时间比例降低相关。

同样，长期不当暴露于高氧浓度与早产儿视网膜病变之间的关联早已明确。NeOProM 荟萃分析显示，较高 SpO₂ 目标范围（91–95%）会增加早产儿视网膜病变与支气管肺发育不良发生率；而在 NeOProM 之后实施较高目标范围与早产儿视网膜病变发生率上升相关。高氧通过促进活性氧生成触发炎症过程、组织损伤及细胞死亡，进而增加早产儿支气管肺发育不良风险。

为保护极早产儿免受低氧与高氧发作的不利影响，应将 SpO₂ 维持在较窄的目标范围内。由于婴儿呼吸模式不规则以及肺充气与功能的变化，需要频繁且谨慎地调整 FiO₂；在人力资源紧张的情况下，这一工作具有挑战性、耗时，且常常难以实现。闭环 FiO₂ 自动控制（FiO₂‑C）在短期研究中显示可增加婴儿 SpO₂ 处于目标范围内的时间，并在安全与准确的同时减少低氧或高氧负担。

本研究旨在检验以下假设：在常规人工 FiO₂ 控制基础上应用 FiO₂‑C，与仅常规人工控制相比，可降低新生儿复合临床结局（死亡或严重早产并发症：重度早产儿视网膜病变、坏死性小肠结肠炎、中度或重度支气管肺发育不良），并在持续长期应用中保持安全性。

方法（Methods）

研究设计（Study design）

本试验为研究者发起的多中心、随机、对照、平行组、优效性试验，在中国、德国、荷兰和英国 32 家新生儿重症监护病房开展。各中心必须配备可实施 FiO₂‑C 的呼吸机，且相关算法已在既往研究中验证可增加 SpO₂ 达标时间。研究方案与统计分析计划已发表。

在德国，本试验被视为药品与医疗器械试验（预期用途应用），并获得 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 批准。各参与国家均获得相应伦理委员会批准，并遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。试验设计、实施与报告过程中无公众参与。试验已在 ClinicalTrials.gov 注册（NCT03168516）并关闭，但 2 年随访仍在进行。

研究背景（Research in context）

研究前证据（Evidence before this study） 间歇性低氧血症与高氧血症在早产儿中很常见，并与不良结局相关。我们在 MEDLINE 自建库至 2025 年 11 月 4 日（不限语言）检索比较 FiO₂‑C 与标准治疗的随机临床试验，检索词为（infant, premature, very preterm infant, newborn, neonat*）与（(closed-loop or automatic or automated) and oxygen and (control or titration)）以及（Randomized Controlled Trial or Clinical Trial or Review or Meta-Analysis or Editorial），共获得 58 篇文献。短期交叉研究与荟萃分析显示，FiO₂‑C 可提高 SpO₂ 处于目标范围内的时间比例，降低低氧与高氧事件的发生率与严重程度，并减少人工 FiO₂ 调整频率。关于长期 FiO₂‑C 应用相较于常规人工控制对临床结局的影响尚未研究。

本研究新增价值（Added value of this study） 在本试验中，FiO₂‑C 在“无重大早产并发症的生存”方面未显示优效性，可能与预期效应量偏小及样本量不足导致的研究效能不足有关。然而，长期自动控氧在可行性方面良好，且未见明显不良影响。预设的次要分析提示：FiO₂‑C 呼吸机算法类型及性别可能影响结局的治疗效应。

现有证据的意义（Implications of all the available evidence） 由于 NICU 护理人力紧缺，无法实现最优的人工 FiO₂ 控制；若使用能够增加 SpO₂ 达标时间的 FiO₂‑C 算法，可能在不影响新生儿结局的情况下减轻照护者工作负担并减少报警压力。

研究对象（Participants）

婴儿如出生胎后月龄为 23+0 周至 27+6 周则符合纳入条件。若父母或监护人未同意、无法提供带 FiO₂‑C 功能的呼吸机、或婴儿出生后超过 48 小时（某一中心为 >72 小时），或存在严重先天畸形，或未接受全力支持治疗，则排除。

为提高入组率，试验指导委员会允许将随机分配延迟至出生后 96 小时作为轻微方案偏离，并不导致按方案分析人群的排除。出生性别依据体格检查确定。未记录种族和民族。父母或监护人均签署书面知情同意。

随机与盲法（Randomisation and masking）

婴儿按 1:1 随机分配至“FiO₂‑C + 常规人工控制”或“仅常规人工控制”。随机采用基于网络的工具；对于多胎儿，可按父母意愿和呼吸机可用性选择“绑定”（同组）或“自由”（不同组）随机。

随机在中心内按出生胎后月龄（<26+0 周与 ≥26+0 周；优先级最高）与性别（第二优先级）分层，并采用最小化法。中央计算机最小化算法依据分层标准（中心、胎龄与性别）分配治疗组。该算法由美因茨大学编程并部署在美因茨大学服务器；程序员与生物统计学家不参与试验其他工作。护理人员（包括坏死性小肠结肠炎与支气管肺发育不良的评估者）无法盲法，但眼科医生不知晓分组。

干预与流程（Procedures）

FiO₂‑C 通过经许可的商业化婴儿呼吸机实施，这些设备的 FiO₂‑C 算法已在早产儿中测试并证明可增加 SpO₂ 处于指定目标范围的时间。所用设备包括：Sophie with SPO₂C（Fritz Stephan，德国 Gackenbach；17 个中心）；Leoni‑plus with CLAC（Löwenstein Medical，德国 Bad Ems；8 个中心）；Fabian‑HFO with PRICO（6 个中心）；以及 AVEA with CLIO₂（Vyaire Medical，荷兰 Utrecht）联合 Vapotherm Precision Flow with IntelliO₂（Vapotherm，美国新罕布什尔州 Exeter；1 个中心）。

当自动 FiO₂ 设置被认为不理想时，鼓励进行人工调整。FiO₂‑C 在随机后启动，最好在出生后 48 小时内开始。干预计划结束时间为：出院或转出本中心/病区、胎后月龄 ≥36 周、或最终停止正压呼吸支持或补充氧（以最先发生者为准）。

在胎后月龄 ≥32 周时，如 FiO₂ ≤0.21 或每 8 小时班次中 SpO₂ <80% 的低氧发作少于 5 次并持续超过 48 小时，可允许停用 FiO₂‑C。

在常规人工控制组，呼吸支持应（尽可能）使用同一型号呼吸机（关闭 FiO₂‑C 算法）。两组均由床旁护士与医疗人员按当地标准接受培训后实施谨慎的 FiO₂ 调整。欧洲通常为每名护士照护 1–2 名患儿，中国为每名护士照护 2–3 名患儿。各中心在 87–95% 范围内选择 SpO₂ 目标值，两组相同。强烈建议使用咖啡因治疗；给药方案由各中心制定但需书面固定，以确保两组获得等量咖啡因。

结局指标（Outcomes）

主要终点为以下任一事件组成的复合终点：至胎后月龄 36 周的死亡、坏死性小肠结肠炎或支气管肺发育不良，或至胎后月龄 44 周的重度早产儿视网膜病变。

主要终点各组成部分定义如下：坏死性小肠结肠炎定义为修订 Bell 分期 ≥IIa（至胎后月龄 36 周）。支气管肺发育不良定义为在胎后月龄 36+0 周（±2 天）仍需正压支持或补充氧，包括在 FiO₂ <0.3（30% 氧）条件下氧减量试验失败；同时也符合美国 NIH/NICHD 共识定义中的中度或重度支气管肺发育不良。

早产儿视网膜病变按常规眼科检查在各中心筛查，从胎后月龄 32 周开始，直至视网膜血管完全形成。早产儿视网膜病变按分期分类；重度早产儿视网膜病变定义为 3 期或以上、急性后极部早产儿视网膜病变、任何位于 1 区的早产儿视网膜病变，或接受视网膜病变治疗。若任一组成部分信息缺失且未发现其他组成部分事件，则主要终点判定为缺失。

次要终点为主要终点各组成部分，以及至胎后月龄 44 周任一眼的早产儿视网膜病变最高严重程度评分（亦称 Retinopathy of Prematurity Activity and Structure score）。该评分依据 International Neonatal Consortium 早产儿视网膜病变活动量表推导，范围 0（无病变）至 22（最重）。

安全性终点包括：非坏死性小肠结肠炎的肠穿孔需开腹手术；需治疗的动脉导管未闭；超过 2 级的脑室内或脑室周围出血；囊性脑室周围白质软化；至胎后月龄 36 周的败血症或肺炎发作；以及出院时需家庭氧疗或家庭正压呼吸支持（以上在所有受试者中系统记录）。此外，至 2 年随访期间按 GCP 指南自发报告所有严重事件与严重不良事件。

统计学分析（Statistical analysis）

样本量计算基于控制组主要终点累积发生率 50%（参考 NEuroSIS 试验未发表数据），并假设 FiO₂‑C 可将其降至 44%。按 χ² 检验、把握度 80%、显著性水平 0.05 计算，每组需分析 1110 名婴儿。考虑主要终点评估前脱落率 <5%，总需入组 2340 名婴儿。既往试验显示多胎随机的相关效应可忽略，因此样本量计算未做调整。

当缓慢招募无法通过措施改善时，数据监查委员会建议于 2023 年 10 月停止招募。方案修订为对两个主要终点均采用 α=0.025（而非层级检验），以在总体 α=0.05 下实现独立确证检验。根据该修订重新评估效能：若入组 1000 例，主要终点把握度仅 38%；若仍需 80% 把握度，则相对风险需降低 0.20（而非 0.125）。本试验未计划亦未进行中期分析。

意向性治疗人群包括所有在获得父母同意后随机分配的受试者；若父母撤回同意，则仅纳入撤回前数据。按方案人群包括意向性治疗人群中未出现以下重大方案偏离者：入组时出生后 >96 小时、FiO₂‑C 应用不足计划时段的 80%、以及对照组中任何 FiO₂‑C（定义为 >96 小时 FiO₂‑C）。

主要结局的确证分析在修正意向性治疗人群中进行（即随机分配且主要终点不缺失者）。主要结局采用分层 χ² 检验。报告 Cochran–Mantel–Haenszel 统计量（OR 与 97.5% CI），分层因素包括中心（将使用同一呼吸机类型且总随机 <20 例的中心合并）、性别以及出生胎后月龄分层（两分）。

预设的次要分析包括：在边际 logistic 模型中进一步考虑家庭编号以处理相关结局；多种敏感性分析；以及按方案分析。此外，补充进行了基于广义线性混合模型的事后敏感性分析，其中将研究中心和家庭设为随机效应。按呼吸机或算法类型、出生时胎后月龄以及性别进行的亚组分析为预先设定；另有一项基线呼吸支持方式的亚组分析为事后加入。所有上述分析均在附录中作了详细说明。

二分类次要终点与系统记录的安全性终点采用 Cochran–Mantel–Haenszel‑χ² 检验，并按主要终点同样方式拟合边际 logistic 模型。

早产儿视网膜病变严重程度评分及其他连续终点采用 van Elteren 检验（以中心、性别、出生胎后月龄两分为分层的分层秩检验）。其他连续终点亦采用线性混合模型分析，协变量包括中心、性别及出生胎后月龄（周，连续），并在家庭层面设随机截距。

资助方在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或论文撰写中均无作用。

在招募期间，所有出生胎后月龄为 23⁺⁰ 至 27⁺⁶ 周，且出生后 48 小时内入住参与研究的新生儿重症监护病房（NICU）的婴儿均被记录。FiO₂＝吸入气体中氧的体积分数。FiO₂‑C＝吸入气体中氧体积分数的闭环自动控制。* 共计 232 名被排除的婴儿符合一项或多项排除标准。† 有 48 名婴儿在筛查时出生后日龄超过 48 小时，但仍被随机分配并按随机分组接受治疗（两组各 24 名）。‡ 两组中各有 1 名婴儿尽管存在严重先天畸形，仍被纳入研究并进行分析：— FiO₂‑C 组：Noonan 综合征，合并肺动脉瓣狭窄及心肌肥厚（于出生后 3 个月显现）；— 常规人工控制组：食管闭锁及法洛四联症。

图1:试验流程

结果（Results）

项目	FiO₂‑C 组 (n=539)	常规人工控制组 (n=543)
患者特征
出生胎龄（周）	26.1 (24.9–27.1)	26.1 (25.0–27.1)
出生胎龄分层
<26 周	245/539 (45%)	246/543 (45%)
≥26 周	294/539 (55%)	297/543 (55%)
性别
女性	261/539 (48%)	264/543 (49%)
男性	278/539 (52%)	279/543 (51%)
出生体重（g）	785 (650–940)	800 (645–940)
单胎	388/539 (72%)	386/543 (71%)
随机时年龄（小时）	45.0 (17.6)	45.1 (19.4)
母体特征
母亲分娩年龄（岁）	31.7 (5.3)	31.9 (4.9)
分娩相关
任何产前糖皮质激素*	500/538 (93%)	504/542 (93%)
完成的产前糖皮质激素疗程	1 (0–1); 538	1 (0–1); 542
剖宫产分娩	450/539 (83%)	423/543 (78%)

数据以中位数（IQR）、n/N（%）、均值（SD）或中位数（IQR）；n 表示。FiO₂‑C=吸入气体中氧体积分数闭环自动控制。*产前糖皮质激素的不完整或完整疗程（分娩前至少 1 次给药）。

表1:患者与母体特征及分娩情况

2018 年 7 月 1 日至 2023 年 10 月 31 日，共 1082 名婴儿入组并随机分配至 FiO₂‑C 组（n=539）或常规人工控制组（n=543；见图 1）。其中 866 名（80%）来自德国 27 家 NICU，158 名（15%）来自荷兰 3 家 NICU，43 名（4%）来自中国 1 家 NICU，15 名（1%）来自英国 1 家 NICU。出生时胎后月龄中位数为 26+1 周（IQR 24+6–27+1）。557 名（51%）为男性，525 名（49%）为女性。围产期风险因素及婴儿基线特征在两组间相似（表 1；附录 pp 10–15）。筛查至随机的中位延迟为 27 小时（IQR 5–47）。干预组从随机至 FiO₂‑C 最后一天的中位时长为 45 天（IQR 33–59）。

主要终点在 FiO₂‑C 组 539 名中评估到 534 名（99%），在人工控制组 543 名中评估到 538 名（99%）。主要终点缺失原因：FiO₂‑C 组 3 名与人工控制组 2 名撤回同意；FiO₂‑C 组 2 名与人工控制组 3 名缺少主要结局数据（见图 1）。

主要复合终点在 FiO₂‑C 组 534 名中发生 206 例（39%），在人工控制组 538 名中发生 222 例（41%）（粗风险差 −2.69%，95% CI −8.55 至 3.17；调整后 OR 0.90，97.5% CI 0.65–1.24；p=0.47；表 2）。

主要终点各组成部分、至胎后月龄 44 周的早产儿视网膜病变最高严重程度评分以及其他重要疗效终点在两组间均相似（表 2）。视网膜病变最高严重程度评分两组中位数均为 7（IQR 0–9）（p=0.24；频数分布见图 2）。补充氧与正压呼吸支持使用时长、住院时间、系统性糖皮质激素使用比例、出院需家庭氧疗或家庭正压支持比例、出院需胃管喂养比例等在两组间均相似（表 2）。胎后月龄 36 周时体重、头围与身长亦无显著差异（附录 p 16）。

脑室内/脑室周围出血、囊性脑室周围白质软化、非坏死性小肠结肠炎肠穿孔、需治疗的动脉导管未闭及院内感染等常见早产并发症在两组间相似（表 3）。

除上述发病情况外，FiO₂‑C 组与人工控制组分别报告 197 例与 192 例严重不良事件。未见提示干预相关伤害的证据或模式。死亡的出生后日龄（附录 p 32）及主要死因（附录 p 17）两组相似。向德国主管部门及制造商报告了 4 起严重事件（均具有潜在伤害可能但未见明显伤害）：其中 2 起与软件缺陷有关并已通过更新修复；1 起与研究外无关的软件故障有关；另 1 起可能与接口问题相关但无法复现，后两起未能明确解决。

主要结局的次要分析与敏感性分析结果与主要分析一致（附录 pp 18–20）。按方案人群中，FiO₂‑C 组排除 131 名（其中 106 名干预时间 <计划的 80%；10 名随机时出生后 >96 小时；24 名违反纳排标准，9 名同时满足两项）；人工控制组排除 33 名（10 名随机时出生后 >96 小时；25 名违反纳排标准，2 名同时满足两项）。按方案分析结果仍与主要结论一致：主要终点调整后 OR 0.85（95% CI 0.62–1.17；附录 pp 21–23）。

在预先设定的以及事后进行的亚组分析中，影响因素与治疗之间均未发现显著交互作用，且在以下各分层中，治疗效应总体一致：出生时胎后月龄（<26⁺⁰ 周 vs ≥26⁺⁰ 周）、性别、呼吸机或 FiO₂‑C 算法类型，以及基线时的呼吸支持方式（有创 vs 无创）。例外情况包括：呼吸机 FiO₂‑C 算法与治疗在支气管肺发育不良方面存在交互作用，以及性别与治疗在早产儿视网膜病变方面存在交互作用（见附录第 24–31 页及第 33–34 页）。按研究中心调整后的治疗效应报告于附录第 35–37 页。

 

结局指标	FiO₂‑C 组 (n=539)	常规人工控制组 (n=543)	粗差值（95% CI）	粗 OR（95% CI）	调整后 OR/差值（95% 或 95.7% CI）及 p 值
主要终点：至 36 周 PMA 的死亡/NEC/BPD 或至 44 周 PMA 的重度 ROP†	206/534 (39%)	222/538 (41%)	−2.69 (−8.55 to 3.17)	0.89 (0.70 to 1.14)	调整后 OR 0.90 (0.65 to 1.24); p=0.47
次要终点：36 周 PMA 前死亡‡	48/536 (9%)	50/541 (9%)	−0.29 (−3.72 to 3.15)	0.97 (0.64 to 1.46)	调整后 OR 0.97 (0.61 to 1.54); p=0.90
次要终点：36 周 PMA 前坏死性小肠结肠炎	27/538 (5%)	36/542 (7%)	−1.62 (−4.42 to 1.17)	0.74 (0.44 to 1.24)	调整后 OR 0.73 (0.43 to 1.24); p=0.24
次要终点：36 周 PMA 时支气管肺发育不良§	104/486 (21%)	110/485 (23%)	−1.28 (−6.50 to 3.93)	0.93 (0.69 to 1.26)	调整后 OR 0.89 (0.64 to 1.24); p=0.48
次要终点：44 周 PMA 前重度早产儿视网膜病变†¶	86/491 (18%)	95/496 (19%)	−1.64 (−6.46 to 3.19)	0.90 (0.65 to 1.24)	调整后 OR 0.83 (0.57 to 1.21); p=0.34
次要终点：44 周 PMA 前任一眼最高 ROP 严重程度评分†¶	··	··	−0.22 (−0.85 to 0.42)	··	调整后差值 −0.36 (−0.86 to 0.15); p=0.24（van Elteren）/0.16（混合模型）
└ 中位数	7 (0–9); 491	7 (0–9); 495	··	··	··
└ 均值	4.99 (5.18); 491	5.21 (5.01); 495	··	··	··
其他结局：44 周 PMA 前任何 ROP†¶	279/491 (57%)	294/495 (59%)	−2.57 (−8.73 to 3.59)	0.90 (0.70 to 1.16)	调整后 OR 0.82 (0.61 to 1.09); p=0.17
其他结局：44 周 PMA 前 ROP 治疗†¶	51/489 (10%)	56/495 (11%)	−0.88 (−4.77 to 3.01)	0.91 (0.61 to 1.36)	调整后 OR 0.88 (0.57 to 1.36); p=0.56
其他结局：36 周 PMA 前重度 BPD§（事后）	70/486 (14%)	73/485 (15%)	−0.65 (−5.11 to 3.81)	0.95 (0.67 to 1.35)	调整后 OR 0.95 (0.65 to 1.39); p=0.79
其他结局：36 周 PMA 前 NEC 开腹手术	15/538 (3%)	23/542 (4%)	−1.46 (−3.65 to 0.74)	0.65 (0.33 to 1.25)	调整后 OR 0.66 (0.34 to 1.29); p=0.22
其他结局：任何系统性糖皮质激素	273/537 (51%)	253/541 (47%)	4.07 (−1.89 to 10.04)	1.18 (0.93 to 1.50)	调整后 OR 1.14 (0.85 to 1.53); p=0.39
其他结局：用于 BPD 治疗的系统性糖皮质激素	93/536 (17%)	92/541 (17%)	0.35 (−4.16 to 4.85)	1.02 (0.75 to 1.41)	调整后 OR 1.03 (0.73 to 1.46); p=0.87
其他结局：出生至停止任何补充氧或出院的时间（天）**	··	··	2.60 (−2.27 to 7.46)	··	调整后 2.74 (−1.09 to 6.58); p=0.18（van Elteren）/0.16（混合模型）
└ 中位数	53 (35–74); 481	48 (28–77); 484	··	··	··
└ 均值	57.2 (35.7); 481	54.6 (41.1); 484	··	··	··
其他结局：出生至停止任何正压呼吸支持或出院的时间（天）**	··	··	0.20 (−3.52 to 3.92)	0.68 (−2.23 to 3.60)	p=0.93（van Elteren）/0.65（混合模型）
└ 中位数	64 (48–81); 483	61 (47–79); 486	··	··	··
└ 均值	66.1 (27.6); 483	65.8 (31.3); 486	··	··	··
其他结局：首次出院回家前住院天数**	··	··	0.66 (−2.95 to 4.27)	··	调整后 0.93 (−2.02 to 3.88); p=0.32（van Elteren）/0.54（混合模型）
└ 中位数	92 (77–110); 483	91 (75–108); 486	··	··	··
└ 均值	95.9 (27.0); 483	95.2 (30.2); 486	··	··	··
其他结局：出院需家庭氧疗或家庭正压支持**	39/482 (8%)	40/484 (8%)	−0.17 (−3.63 to 3.28)	0.98 (0.62 to 1.55)	调整后 OR 0.90 (0.54 to 1.52); p=0.69
其他结局：出院需胃管喂养**	50/481 (10%)	62/486 (13%)	−2.36 (−6.39 to 1.67)	0.79 (0.53 to 1.18)	调整后 OR 0.73 (0.46 to 1.18); p=0.20

数据以 n/N（%）、中位数（四分位距，IQR）；n，或 均值（标准差，SD）；n 表示，除非另有说明。所有结局指标均在统计分析计划中预先设定，重度支气管肺发育不良除外，该结局为事后分析。97.5% 置信区间（CI）仅用于主要终点；95% 置信区间用于次要及其他终点。FiO₂‑C＝吸入气体中氧体积分数的闭环自动控制。PMA＝胎后月龄。* 按研究中心、性别及胎龄分层（两分类）进行调整。† 使用最终的早产儿视网膜病变（ROP）评估表中的信息。‡ 至 36 周 PMA 时，有 5 名受试者撤回知情同意。§ 至 36 周 PMA（即在评估支气管肺发育不良之前），103 名受试者已死亡或其父母撤回知情同意。¶ 至 31 周 PMA（即首次进行早产儿视网膜病变评估之前），91 名受试者已死亡或其父母撤回知情同意。|| 按研究中心、性别以及出生胎龄（以周计，连续变量）进行调整。** 仅纳入存活至出院或至 36 周 PMA（以较晚者为准），且有完整数据并未撤回知情同意的受试者。

表2:首要，次要和其他结局

讨论（Discussion）

在出生后第 2 周至第 6–8 周期间，极早产儿尤其易发生间歇性低氧血症；此类发作，尤其是持续时间较长者，与短期及长期不良结局相关。如果这种关联反映因果关系，那么减少低氧事件的次数与持续时间并提高 SpO₂ 处于目标范围内的比例，应当能够改善结局。同样，通过避免不适当的高 FiO₂ 长时间暴露来减少高氧血症，也应当改善结局。

本研究比较了 FiO₂‑C 与“仅常规人工控制”在死亡或主要早产并发症（坏死性小肠结肠炎、支气管肺发育不良或重度早产儿视网膜病变）方面的影响；这些结局被认为与供氧过多或过少相关。尽管 FiO₂‑C 的长期应用似乎是安全的，但本研究未显示其可降低死亡或上述并发症发生率，也未降低该复合终点任一组成部分的发生率。

在这项务实性试验中（纳入标准宽、跨国、多种设备、标准化程度有限且允许当地实践差异），并未测试某一特定的专有 FiO₂‑C 算法；相反，我们测试了由多种商业化婴儿呼吸机以不同算法实现的“FiO₂‑C 这一通用概念”。既往概念验证研究提示，这些算法‑设备组合可改善 SpO₂ 达标时间，或减少间歇性低氧/高氧。尽管短期交叉研究清楚表明 FiO₂‑C（迄今测试的所有算法）可增加 SpO₂ 达标时间，但其对临床终点的影响此前仅在不确定的历史队列比较及一项小样本（n=44）的平行组比较中被估计。

本研究未发现差异的原因可能是：观察到的效应弱于假设（粗风险差 −3% 而非 −6%）、未达到计划样本量（1082 而非 2340）、以及 I 类错误阈值改变（0.025 vs 0.05）提高了显著性门槛，这些因素均降低了统计效能。

该图显示 FiO₂‑C 组与人工控制组在早产儿视网膜病变最高严重程度评分上的累积比例分布；评分依据 International Neonatal Consortium 描述的 Retinopathy of Prematurity Activity and Structure Scores（0–25）。例如，两组中约 81% 的患儿最高评分 ≤9。FiO₂‑C=吸入气体中氧体积分数闭环自动控制。

图2:两组ROP最好严重程度评分分布

效应弱于预期也引出关于 FiO₂‑C 及其各算法整体性能的进一步问题：各算法在 SpO₂ 控制方面的独立效应是什么？它们如何影响临床结局？虽然既往 II 期试验表明可减少 SpO₂ 目标范围外的时间，但 FiO₂‑C 是否可能引入新的、尚未知晓的风险（例如引发 SpO₂ 振荡）从而抵消临床获益？FiO₂‑C 的启用是否影响了人工控制效率（例如因人员注意力下降导致对干预组的人工控制低效）而使干预表现不足？或对照组因参与研究而人工控制优于预期？这些问题部分将通过正在进行的、基于本研究庞大 SpO₂–FiO₂ 数据库的分析来回答。尽管 SpO₂ 相关替代指标可能是中介变量，但本试验的主要目的在于评估长期应用对临床结局的影响，因此未将其设为主要/次要结局。多中心、多设备设计使约 100 万小时 SpO₂ 数据的处理复杂化，并显著延迟了分析。

影响人工控制达标与 FiO₂‑C 性能（进而影响获益‑风险比）的因素很多，包括：护士‑患儿比（因为最佳人工滴定可能优于多数算法但在日常工作中难以实现）、SpO₂ 目标值、SpO₂ 测量技术、FiO₂‑C 处理前对 SpO₂ 信号采用的平均时间、以及从设定新 FiO₂ 到气体到达患儿之间的延迟（取决于混氧器响应、回路容积与流量）。在本试验中，各类 FiO₂‑C 呼吸机按研究协调员提供的操作手册使用，并允许当地适配。

未来更先进的 FiO₂‑C 算法可能在试验中显示临床获益：一项头对头比较提示较新算法性能优于本研究所用算法之一；且本研究一项亚组分析提示“呼吸机‑算法类型×干预”在支气管肺发育不良方面存在交互作用。此外，本研究可能低估了护士‑患儿比更低的中心从 FiO₂‑C 获得的潜在益处。尽管未证实统计学获益，FiO₂‑C 仍可能因减少人工 FiO₂ 调整次数及降低 SpO₂ 报警负担而具有现实价值。

并发症/事件	FiO₂‑C 组（n=539）	人工控制组 （n=543）	粗风险差（95% CI）	粗 OR（95% CI）	调整后 OR（95% CI）及 p 值
局灶性肠穿孔（需开腹手术）	19/538 (4%)	16/542 (3%)	0.58 (−1.53 to 2.69)	1.20 (0.61 to 2.37)	调整后 OR 1.21 (0.60 to 2.44); p=0.60
动脉导管未闭（任何治疗）	205/538 (38%)	208/540 (39%)	−0.41 (−6.22 to 5.39)	0.98 (0.77 to 1.26)	调整后 OR 0.98 (0.75 to 1.29); p=0.91
任何脑室内/脑室周围出血	141/539 (26%)	133/542 (25%)	1.62 (−3.56 to 6.81)	1.09 (0.83 to 1.43)	调整后 OR 1.04 (0.78 to 1.40); p=0.78
脑室内/脑室周围出血（III°或 IV°）	43/524 (8%)	35/525 (7%)	1.54 (−1.63 to 4.71)	1.25 (0.79 to 1.99)	调整后 OR 1.12 (0.69 to 1.80); p=0.64
囊性脑室周围白质软化	23/447 (5%)	17/462 (4%)	1.47 (−1.21 to 4.14)	1.42 (0.75 to 2.70)	调整后 OR 1.69 (0.86 to 3.32); p=0.13
任何发作：血/脑脊液培养证实败血症（不含 CONS）	60/538 (11%)	71/540 (13%)	−2.00 (−5.89 to 1.90)	0.83 (0.57 to 1.20)	调整后 OR 0.88 (0.60 to 1.30); p=0.53
任何发作：血/脑脊液培养证实败血症（含 CONS）	52/538 (10%)	61/540 (11%)	−1.63 (−5.29 to 2.02)	0.84 (0.57 to 1.24)	调整后 OR 0.83 (0.54 to 1.27); p=0.40
任何发作：推定但血培养未证实的败血症	176/537 (33%)	193/539 (36%)	−3.03 (−8.70 to 2.64)	0.87 (0.68 to 1.12)	调整后 OR 0.87 (0.64 to 1.18); p=0.37
任何发作：肺炎	44/537 (8%)	53/539 (10%)	−1.64 (−5.06 to 1.78)	0.82 (0.54 to 1.24)	调整后 OR 0.73 (0.47 to 1.14); p=0.16

仅分析或报告数据不缺失的婴儿——例如，要计入“无囊性脑室周围白质软化”，需在出生后 21 天（±4 天）或胎后月龄 36 周（±2 天）的脑超声排除该诊断。若此前超声未见该病变但在出生后 17 天前死亡，或两次晚期超声均因转院等原因缺失，则不纳入该结局分析。CONS=凝固酶阴性葡萄球菌。FiO₂‑C=吸入气体中氧体积分数闭环自动控制。

表3:早产并发症及其他严重不良事件

本研究存在若干局限。第一，由于招募不足未达到预设样本量，试验被迫提前终止。回顾性计算显示，要在观察到的主要终点差异（39% vs 41%）下达到 80% 把握度，需要 6255 名参与者。第二，FiO₂‑C 组有 106 名（20%）婴儿实际接受 FiO₂‑C 的时间不足计划的 80%（多因早期转院或需使用不具备 FiO₂‑C 的设备），可能导致污染而削弱治疗效应；但按方案分析支持主要结论。第三，非盲设计可能引入因人员注意力差异导致的偏倚。第四，本试验中死亡、ROP、BPD 或 NEC 发生率低于预期，提示最高风险婴儿可能因随机时平均出生后 45 小时及研究者选择性而未充分入组。第五，招募持续 64 个月，围产/新生儿实践可能变化而稀释效应。第六，随机时平均日龄 45 小时，因此无法推断出生后前 2–3 天 FiO₂‑C 的效果。第七，研究对象主要来自德国或荷兰，外推性可能受限。第八，ROP 在各中心本地评估而非中央判读，可能带来结局判定异质性。第九，从事后观察到的设备‑治疗交互来看，允许所有获批设备可能是一项劣势。最后，SpO₂–FiO₂ 数据库分析仍在进行，SpO₂ 达标时间以及低氧/高氧时间比例等指标可能有助于解释结果。

总之，在出生胎后月龄 23+0 至 27+6 周的婴儿中，与仅常规人工控制相比，FiO₂‑C 未降低至胎后月龄 36 周与 44 周时的死亡、重度早产儿视网膜病变、支气管肺发育不良或坏死性小肠结肠炎发生率。FiO₂‑C 不应以改善短期结局为目的常规应用；但鉴于其长期应用似乎安全，可考虑用于减少频繁 FiO₂ 调整与 SpO₂ 报警带来的工作负担。在临床实践应用前，应对 FiO₂‑C 算法进行严格测试。

作者贡献（Contributors）

ARF、MSU、CFP、HDH 与 DB 提出研究概念。ARF 撰写资助申请。ARF 等参与招募与数据收集。ARF、ASt、CE、MSU 与 JK 制定统计分析计划。ARF、ASt、JK 与 CE 直接访问并核验论文所报告的基础数据。所有作者均可访问数据。ARF 起草初稿；其余作者审阅并对数据展示与解释作出重要贡献。所有作者对投稿决定负最终责任。

利益声明（Declaration of interests）

CFP 报告曾从 Sanofi Germany、Masimo 与 Ethypharm 获得演讲酬劳。ARF 报告在自动 FiO₂ 控制相关研究中获得 Fritz Stephan 与 Löwenstein Medical 的研究资助，并从 Chiesi 获得演讲酬劳。MSU、CFP 与 HDH 参与了两种所用 FiO₂‑C 算法的开发，但未从呼吸机制造商处获得个人报酬或其他激励。HDH 报告曾从 Fritz Stephan 获得差旅资助与演讲酬劳。其余作者声明无利益冲突。

数据共享（Data sharing）

在去标识化后，本研究结果所依据的个体受试者数据（含数据字典）以及研究方案与统计分析计划，将在论文发表后 12–48 个月向提交方法学合理研究方案的研究者开放。申请请联系通讯作者（axel.franz@med.unituebingen.de）。数据申请者或其机构需与通讯作者所在机构签署数据访问协议，并声明符合欧盟《通用数据保护条例》（GDPR）。

致谢（Acknowledgments）

感谢所有受试者及其父母。感谢 Masimo（美国加州 Irvine）为本研究提供 Radical 脉搏血氧仪。本研究由德国联邦教育与研究部（BMBF）资助（资助协议号 BMBF‑Fz01KG1602）。论文的开放获取出版由德国图宾根大学开放获取出版基金支持。

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