早产儿PDA管理指南
“本早产儿PDA管理指南仅供阅读者参考，参考使用本文的操作和治疗方式时，必须结合使用科室的实际情况，医护配置等条件加以变通，不应原样照搬。”
以下为正文：
定义：早产儿动脉导管未闭（PDA）
健康新生儿中，在出生后的前72小时内，动脉导管未闭并不是病理性的，在这段时间内，99.5%的导管会在这个时间段内自发关闭。然而，与此相反，在出生体重＜1000 克的早产儿中，大约有 1/3 早产儿会在生后的第2-6天发生自发关闭（越不成熟的早产儿，自发关闭的就越少）。
发病机制和临床意义
· 坏死性小肠结肠炎[7]
PDA的预防性处理：
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理由 | 小早产儿中PDA的发生率高以及与之相关的高发病率和高死亡率表明，提示通过预防性干预措施（如布洛芬、吲哚美辛或手术结扎）可降低PDA相关的并发症发生率和死亡率可能是合理的。 |
证据 | 布洛芬与安慰剂或对照组：荟萃分析（ Ohlsson & Shah Cochrane 2011 [8]）
预防性给予布洛芬降低了生后3 天PDA的发生率（RR:0.36;95%CI:0.29-0.46；NNT 4），并降低了需要手术结扎的PDA的发生率（RR:0.4；95%CI：0.18-0.88；NNT 33）。 但是，研究并未发现布洛芬对出院时的死亡率（RR:0.90；95%CI:0.62-1.30）、1-4级IVH (RR:1.00；95%CI:0.82-1.23), 3-4级IVH (RR:0.82; 95%CI：0.54-1.26), PVL (RR：1.19; 95%CI:0.64-2.18）、BPD（RR:1.04;95%CI:0.87-1.25）、ROP（RR:1.02;95%CI:0.73-1.41）、NEC（RR:1.04；95%CI:0.63-1.70）或达全肠道喂养时间（0.47d；-2.99 - 3.94）、住院时间（差异为-2d；-7-4）、利尿剂（差异为-0.05mL/kg/h；-0.26-0.15）等方面有获益。 另一方面,口服布洛芬后出现胃肠道出血增加（RR:1.99;95%CI:1.13-3.50）,并且,在第3天肌酐水平上升（差异为0.09mg/dl; 95%CI:0.05- 0.13md/dl），过值得注意的是，相关研究的结果存在显著异质性（I²=65%）。 吲哚美辛与对照组：Fowlie、Davis、McGuire Cochrane 2010 [9]
预防性给予吲哚美辛降低了 PDA 发生率[所有患者：(RR:0.29; 95%CI:0.22-0.38) ，仅在症状明显的患者：(RR:0.44; 95%CI:0.38-0.50; NNT 4)]，并减少了需要手术结扎的PDA（RR:0.51；95%CI:0.37-0.71；NNT 20）,此外，还降低了1-4级IVH (RR:0.88; 95%CI:0.80-0.98; NNT 25), 3-4级IVH (RR:0.66; 95%CI:0.53-0.82; NNT 20)、脑室扩大、PVL、脑白质回声异常（RR:0.80;95%CI:0.65-0.97;NNT 25）的发生率。
然而,尽管如此,在存活率或神经系统预后方面并未证明有显著优势（RR:1.02; 95%CI:0.90-1.15）。此外,对IVH 的进展（RR:0.80; 95%CI:0.44-1.47）、CLD（RR:1.06;95%CI:0.92-1.22）、NEC（RR:1.09;95%CI:0.82-1.46）、ROP>3（RR:1.75;95%CI:0.92-3.34）、肺出血（RR:0.84;95%CI:0.66-1.07）、血小板减少（RR:0.50; 95%CI:0.11-2.22）、机械通气时间（-1.83;95%CI:-5.53-1.87）以及胃肠道穿孔（1.13；95%CI:-5.53-1.87）等方面，未见明显差异。 但更常见的是发生少尿/无尿（RR:1.90; 95%CI:1.45-2.47）,但没有发现肌酐水平升高（RR:1.09; 95%CI:0.47-2.51）。 |
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证据 | 预防性手术关闭导管与不干预组比较 Cassedy et.al，RCT 1989 [7]。 结果显示，在出生后第一年的死亡率 (RR:1.06; 95%CI:0.75-1.49), 3-4级IVH(RR:0.81;95%CI:0.52-1.28), BPD (RR:1.07; 95%CI:0.68-1.69)和 ROP>3 (RR:0.32;95%CI:0.04-2.80)等方面没有优势，但 3期以上NEC (RR:0.25; 95%CI:0.68-1.69) 显著降低，干预组和对照组的 NEC 发生率分别为 8% (3/40) 和 30% (13/44)。
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结论和建议： 所有研究中报告的 PDA 结扎率都超过了图宾根近年来观察到的 PDA 结扎率数倍之多。 在 TIPP 研究中，减少PVL（脑室周围白质软化）/ IVH（脑室内出血）与两岁时对NDI（神经发育障碍）没有影响之间存在未解决的矛盾。
由于50%的PDA患者在没有预防性干预的情况下也会在最初几天内自然闭合，这种预防性干预会使他们面临不必要的风险，且没有证据表明通过干预可以改善长期预后或降低死亡率。所以我们的建议是在严重脑出血的发生率比较低的情况下，不建议采取预防性干预措施。
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PDA的临床表现是：收缩期或收缩-舒张期机器样杂音，通常位于左侧胸骨旁第 2至3肋间，搏动强，心前区搏动增强，脉压大，动脉压低伴有舒张压非常低，肺功能/气体交换恶化、少尿和易水肿，有时喂养不耐受。通过超声心动图比临床检查或放射学检查更早确诊 [10-13]。
药物治疗：
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证据 | 目前已有关于早期治疗 "显著 "PDA [Mitra et al，Cochrane 2020]和治疗症状性PDA[Evans et al，Cochrane 2021] 的荟萃分析，但这些分析结果，都未显示出足够证据表明治疗PDA 能改善发病率或死亡率。 这些荟萃分析中缺乏足够的数据对治疗与不治疗进行比较。所有纳入的研究都存在 "污染 "问题，即在本来不治疗组使用开放标签治疗PDA[Hundscheid BMC Peds 2018]，因此无法对治疗与不治疗进行比较，也就无法确认导管闭合的有效性，以及其可能对降低早产儿并发症和预后改善的作用。 在本指南的本次更新版本中，应明确提及近期最新的研究: BENE-Ductus 研究[Hundscheid et al，NEJM 2022] 针对胎龄<28周且PDA>1.5mm 早产儿的多中心非劣效性 RCT研究。 不足之处：非盲法，并且由于招募不足，只纳入了273例，而计划招募564 例早产儿。 优点：与我们有关的是需要治疗的导管的定义以及拯救性疗法，几乎没有污染（对照组中的患儿确实未因PDA接受治疗）。 结果：在生后24-72h内，与接受治疗的PDA组相比，期待治疗不劣于治疗组。在接受 PDA 治疗组中，BPD有明显增加的趋势：期待治疗组BPD发生率为39/117（33.3%），而治疗组BPD发生率为57/112（50.9%）（绝对风险差异，-17.6%；双侧95% CI，-30.2 -5.0）。 Baby-Oscar研究（仍未发表，只有大会论文） 针对胎龄<29 早产儿且 PDA>1.5mm 的多中心优势性RCT研究。 该研究的优势：采用了双盲、安慰剂对照。不足之处：相当多比例的开放标签PDA治疗（在 "安慰剂组"中，药物治疗占30%，结扎占10%），"几乎 "达到预定的病例数（计划病例数为730，实际病例数为653）。 结果：没有证据表明生后72小时内且PDA>1.5mm且有持续动脉导管血流的早产儿给予布洛芬治疗的优势，在主要结局及临床相关的次要结局方面均无明显优势。对风险差异的估计更有利的倾向于安慰剂组。（这并不是因为病例数不足）。 由于缺乏证据证明（早期）关闭导管治疗具有长期益处及现有治疗可能的副作用风险，与既往发表的临床研究相比，对COX抑制剂的治疗采用更加严格的使用似乎是合理的。在NICHD试验完成并发表后，需要进行新的评估。 |
推荐 | 如果临床上怀疑有持续的 PDA时，应始终进行超声心动图检查。超声心动图检查应主要由新生儿科团队进行。 如果符合以下标准，即为使用药物进行导管关闭治疗的临床指征： a.) 肺出血（气管中有新鲜血液分泌物）并证实存在以左向右分流为主的 “大的”PDA（体重＜1000 g的早产儿二维图像中最窄处的PDA直径≥ 1.5 mm，体重较大的早产儿≥1.5 mm/kg）的依据 （虽然肺出血和 PDA之间似乎存在相关性，但也有小的PDA 或无 PDA的情况下也会有肺出血的情况，因此似乎没有必要主动干预治疗）。 或者 b) 在 BENEDuctus 或BabyOSCAR临床试验中的拯救性处理标准 至少符合以下至少2项判定标准定义为大PDA： 1. 在2D成像中最狭窄处的“大”PDA直径在1000g以下的早产儿中≥ 1.5mm，或在更大的早产儿中≥ 1.5mm/kg（根据1996年Evans和2022年Hundscheid的图宾根版本）； 2. 在持续左向有右分流的情况下，舒张期动脉导管处流速缓慢，血流流速小于1米/秒（也就是"无压力差"情况）(注意：如果 PDA 非常小，测得的舒张期流速也可能较低）； 3. 左心房与主动脉比值（LA: Ao）> 2.0； 4. 右或左肺动脉舒张末期流速>0.3 m/s； 至少满足以下一项超声心动图的标准用于拯救性治疗的临床指征 1. 明显的左心室容量负荷导致二尖瓣不全； 2. 明显的全身性灌注不足导致大脑前动脉（ACA）或降主动脉内舒张末期返流； 3. 大的PDA伴随的肺动脉高压迹象，经确认并非由严重疾病（胎粪吸入、肺发育不全、败血症.）引起的。 或者 c.) 肺部疾病（作为肺部高灌注的潜在征兆），定义为从出生后第 2 周起通过一下任一标准确定： 1. 需要机械通气 2. 或CPAP支持且需要额外氧气（最少浓度为30%） 并且至少满足下列超声心动图标准中的4项，即满足必须要治疗的动脉导管的情况 1. 大的PDA的定义为：在体重＜1000g的早产儿中，在2D超声成像中采集最狭窄处的PDA直径≥ 1.5mm；体重＞1000g的早产儿，最狭窄处的PDA直径≥ 1.5mm/kg[Evans 1996 和 Hundscheid 2022 的图宾根修改版本]； 2. 在持续左向右分流的PDA，舒张期动脉导管处流速缓慢，血流流速小于1米/秒（也就是"无压力差"情况）(注意：如果 PDA 非常小，测得的舒张期流速也可能较低）； 3. 大脑前动脉（ACA）或降主动脉内舒张末期返流； 4. 明显的左心室容量负荷导致二尖瓣反流； 5. 大的PDA伴随的肺动脉高压迹象，经确认并非由严重疾病（胎粪吸入、肺发育不全、败血症）引起的； 6. LA：Ao>2.0； 7. 右或左肺动脉舒张末期流速>0.3 米/秒； |
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证据 | 在PDA闭合率方面，吲哚美辛和布洛芬之间没有显示出差异。 布洛芬静脉给药和口服给药在PDA闭合率方面也没有发现差异。 鉴于只有布洛芬的静脉注射应用得到批准，并且观察到布洛芬的短期肾脏副作用较低，因此，我们推荐将布洛芬作为一线治疗药物[14, 15]。 在分析的研究中，布洛芬的使用剂量如下：初始剂量10mg/kg/d，随后每 24小时两次，每次 5mg/kg/d |
推荐 | 布洛芬静脉注射（初始剂量10mg/kg，随后24小时两剂，每剂5mg/kg） 在必要的情况下，如果需要进行第二次治疗周期，可以从第5天开始将剂量增加2倍（个体化决定、前提条件是尿量>1ml/kg/h）。如果在第 2 周开始治疗时：每24小时一次，推荐使用剂量20/10/10 mg/kg（注意：对于IUGR/明显的低出体重/产前因肾脏问题导致的羊水少或产后少尿等情况则应减少剂量）。
如果大剂量布洛芬治疗失败并且仍然需要闭合PDA：则使用吲哚美辛 单剂吲哚美辛 0.2 mg/kg至 0.4mg/kg，原则上每 8 小时一次，使用常规静脉给药，如果无其他静脉通路的指征，也可以肌肉注射。
在尝试用药物闭合动脉导管后，如果临床指征需要进行持续处理，即需要下一次给药时，应进行一次结果/病情进展评估。(即最后一次使用布洛芬约24小时后或最后一次使用吲哚美辛约8小时后）。
使用 COX 抑制剂的禁忌症： 绝对禁忌：导管依赖性心脏病、肾功能衰竭或少尿（利尿 <1ml/kg/h）,活动性出血（肺出血除外）、未经治疗的高胆红素血症、急性NEC 相对禁忌：血小板减少（相对禁忌<50,000/µl）、少尿<2ml/kg /h 如果有禁忌症，可进行结扎/介入性导管关闭措施或尝试使用对乙酰氨基酚进行治疗（个体化决定）。 |
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证据 | 1 项荟萃分析[16]和 1项来自于肺表面活性剂广泛使用时代之前的 RCT研究[17] ：N=154例使用吲哚美辛尝试失败后结扎 | ||
RR[95% CI] | |||
出院前死亡 | 0.67[0.34；1.31] | ||
导管关闭失败 | 0.04[0.01；0.27] | ||
CLD | 1.28[0.83；1.98] | ||
IVH | 0.83[0.32；2.18] | ||
NEC | 0.95[0.29；3.15] | ||
ROP（III&IV） | 3.80[1.12；12.93] | ||
气胸 | 2.68[1.45；4.93] | ||
败血症 | 1.14[0.62；2.09] | ||
其他出血 | 1.54[0.68；3.51] | ||
TIPP研究的子项分析： Kabra et al. J Pediatr 2007[18]: 仅比较了药物治疗（N=316）与结扎治疗（N=110） | |||
ARR[95% CI] | |||
18个月时的神经预后 | 1.98[1.18-3.30] | ||
BPD | 1.81[1.09-3.30] | ||
ROP | 2.20[1.19-4.07] | ||
推荐 | 由于结扎与神经系统不良预后、BPD、ROP 和脊柱侧弯有密切关系[19]。 由于结扎与神经系统不良预后、BPD、ROP 和脊柱侧弯等疾病密切相关[19]，结扎手术只能作为药物治疗导管闭合失败或存在药物治疗的禁忌症，且存在紧急临床治疗指征的情况下的最后手段(个体化决定）。 | ||
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证据 | 呋塞米对使用吲哚美辛治疗期间早产儿影响的荟萃分析[20]：3项研究共70名患者[21-23]。对PDA关闭率无明显影响,但这些研究均未考虑如IVH、BPD、NEC或神经系统预后。 此外，较新的研究[24]：单中心、前瞻性、RCT研究，共纳入67例体重＜2000g、孕周＜34周的早产儿，在出生后96小时内使用吲哚美辛，干预措施：1mg/kg静脉输液呋塞米组与安慰剂组比较； 主要结果：PDA关闭；该研究因为呋塞米组急性肾功能不全发生率增加而提前终止 意向治疗分析：PDA关闭率无差异（29/34 vs 27/29;p=0.437),但急性肾功能衰竭（血清肌酐>1.6mg/分升）在呋塞米组（20/34）远高于安慰剂组（3/29）（p=0.001）； 在胎龄＜29周的亚组分析：呋塞米组（10/19，53%）与安慰剂组（3/17，18%）相比吲哚美辛剂量更多，手术结扎治疗更多（OR 5.19，95% CI 1.11-24.14；P = 0.041）。 |
推荐 | 在使用COX抑制剂治疗时候，尽量避免使用呋塞米 |
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理由 | 减少液体摄入量可以通过减少血管内液体来减轻由PDA左向右分流（LRS）引起的肺充血和心脏负担的后果。 | |
证据 | 1项荟萃分析[25]有下列结果： PDA 4项研究，526名患者：0.52[0.37，0.73] NNT 7（95% CI 5-14） Bell 1980 N=170； 751-2000g 平均液体摄入量122ml/kgd vs 169ml/kgd Kavvadia 2000, N=168<1501g, 出生后6小时机械通气 两组差异为20-40mg/kgd，差异率=11% Lorenz 1982 N=88：750-1500g 3-5% 每天体重减少，最大15%。65-80ml/kgd 直至第5天 vs 1-2%每天体重减少， 最大10%。 80-140ml/kgd直至第5天 平均体重降低12.9% vs 8.8% Tammela 1992 N=100，体重<1751g 对照组：50/60/70/80/90/100/120/150 ml/kgd 分别在第1/2/3/4/5/6/7/7+天给予，vs 实验组：80/100/120/150/200ml/kgd分别在第1/2/3/4-7/7+天给予
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RR [95% CI] | ||
NEC：4个研究526名患者 | 0.43[0.21,0.87] | |
BPD：4个研究526名患者 | 0.85[0.63,1.14] | |
IVH I-IV：3个研究356名患者 | 0.74[0.48,1.14] | |
出院前死亡：5个研究582名患者 | 0.81[0.54,1.23] | |
一项纳入了60名胎龄<30周且体重<1000g的早产儿的前瞻性随机单中心研究表明，在总液体摄入量相同的情况下，给药方式（部分肠内与完全肠外）对 PDA 发生率有影响（PDA发生率：36% vs 69%；RR:0.52；95% CI，0.30; 0.90; P=0.02) [26]. 随后进行的一项两中心前瞻性随机研究纳入了214 例 胎龄<31周并且出生体重 >400g且<1000g的早产儿，该研究未能证实这一观察结果（PDA 治疗 48% 对 55% RR 1.16; 95% CI：0.89-1.50) [27]. | ||
推荐 | 如果超声心动图诊断出具有血流动力学意义的PDA（定义：持续的左向右分流的PDA且符合下列标准的其中两项：LA/Ao>1.4；PDA 直径>1.4mm，大脑前动脉阻力指数>0.9或在腹腔干处血流为 0）,总液体摄入量的等热量降低15-20%（即每天每千克体重130ml代替150ml；每天每千克体重150ml代替180ml） | |
实际应用： |
1. 预防 · 不进行药物或手术PDA预防干预治疗。
心脏杂音和以下情况的超声心动图检查诊断PDA或可能需要治疗的PDA: · 肺出血 · 胎龄＜28周早产儿，生后2周仍持续需要机械通气/氧需求升高（FiO2>0.3） · 循环功能不足（特别是舒张压较低时）或者其他导管未闭引起的临床征象（参见下方） 如果超声心动图的迹象提示持续存在并且PDA仍然开放但（还）不需要治疗，那么超声心动图检查通常最多每周进行一次。 2. PDA治疗的指征： a) 肺出血（气道有新鲜血液分泌物）和证实存在左向右为主的“大的”PDA（<1000g早产儿最狭窄处的直径于二维图像上显示³1.5mm，较大早产儿³1.5mm/kg） 或者 b) 符合在 BENEDuctus 或BabyOSCAR临床试验中的拯救性处理标准（图宾根修改版本） 至少满足以下两个超声心动图大PDA的标准： 1. "大 "PDA定义，体重＜1000g的早产儿，超声2D成像显示PDA最窄处的直径≥ 1.5mm或体重较大的早产儿≥ 1.5mm/千克 [Evans 1996 和 Hundscheid 2022 的图宾根修改版本] 2. 搏动性/非限制性血流PDA（在持续的左向右分流情况下，舒张期动脉导管处流速缓慢，血流流速小于1米/秒（也就是"无压力差"情况））。(注意：如果 PDA 非常小，测得的舒张期流速也可能较低） 3. LA：Ao>2.0[图病根修改版本] 4. 右或左肺动脉舒张末期流速>0.3米/秒 并且至少满足以下一项作为拯救性治疗的临床指征 1. 明显的左心室容量负荷导致二尖瓣反流。 2. 明显的全身性灌注不足导致大脑前动脉或降主动脉内舒张末期返流。 3. 大的PDA伴随的肺动脉高压迹象，经确认并非由严重疾病（胎粪吸入、肺发育不全、败血症…..）引起的[图病根修改版本]。 或者 c.) 肺部疾病（作为肺部高灌注的潜在征兆），定义为从出生后第 2 周起通过一下任一标准确定： 1. 需要机械通气 2. 或CPAP支持且需要额外氧气（最少浓度为30%） 并且至少满足下列超声心动图标准中的4项，即满足必须要治疗的动脉导管的情况 1. 大的PDA的定义为：在体重＜1000g的早产儿中，在2D超声成像中采集最狭窄处的PDA直径≥ 1.5mm；体重＞1000g的早产儿，最狭窄处的PDA直径≥ 1.5mm/kg[Evans 1996 和 Hundscheid 2022 的图宾根修改版本] 2. 在持续左向右分流的PDA，舒张期动脉导管处流速缓慢，血流流速小于1米/秒（也就是"无压力差"情况）。(注意：如果 PDA 非常小，测得的舒张期流速也可能较低） 3. 大脑前动脉（ACA）或降主动脉内舒张末期返流 4. 明显的左心室容量负荷导致二尖瓣反流。 5. 大的PDA伴随的肺动脉高压迹象，经确认并非由严重疾病（胎粪吸入、肺发育不全、败血症…..）引起的。 6. LA：Ao>2.0 7. 右或左肺动脉舒张末期流速>0.3 米/秒
3. 开展PDA治疗 · 药物治疗 首选药物（因为获得批准） 布洛芬静脉注射，在出生后第一周的初始治疗中使用剂量10/5/5 mg/kg/次，每 24小时一次(如有必要进行第二轮治疗，可将剂量增加到 20/10/10mg/kg/次，每 24小时一次） 次选药物（当布洛芬无效时） 吲哚美辛静脉注射或肌肉注射 0.2mg/kg/次，每8小时 （在没有效果显现时，24小时后提高剂量到0.3-0.4mg/kg.次，每8小时） 绝对禁忌：导管依赖性心脏病，急性NEC，急性2级以上IVH，或者急性出血（除肺出血外），同时进行的糖皮质激素治疗，少尿/无尿或严重肾功能不全。 相对禁忌：血小板减少（<50.000/µl） 光疗时胆红素升高 同时接受氨基糖苷类药物治疗 →氨基糖苷类药物剂量减少1/3
在尝试用药物闭合动脉导管后，如果临床指征评估需要进行持续处理，即需要下一次给药时，应进行一次结果/进展评估。 (即最后一次使用布洛芬约24 小时后或最后一次使用吲哚美辛约 8 小时后）。 通过增加剂量进行治疗，使得通过导管的血流至少达到限制性血流模式/"闭合模式"（通过导管的血流舒张末期流速>1.5m/s）。 (在治疗结束后一周左右再次监测收缩是否持续）。
对乙酰氨基酚尝试治疗：个体化决定 手术或介入治疗： 个体化决定 支持性措施：（在PDA满足至少1个上述超声心动图标准时实施）： 在PDA情况下，将新生儿的总液体摄入量减少15-20%，同时保证摄入的热卡不变）（原本每天每千克体重应摄入150ml，那么在PDA情况下应减少到每天每千克体重130ml；如果原本是180ml，则减少到150ml），选择稍高的PEEP、允许高碳酸血症。
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2023年9月15日版，由Axel Franz在所有的工作人员和Prof.Poets的帮助下，根据Christoph Schwarz撰写的2013年6月1日版本编写
文献（还需进行进一步调整）
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