使用氧合作为早产儿高频通气时肺复张状态的指示参数
研究理由：氧合情况的变化常常在早产儿高频震荡通气的肺复张操作中作为肺是否达到合适的复张状态的指示，指导肺复张的操作过程。然而，证明这种操作在日常临床操作中的安全性和可操作性的临床数据依然是不足的。
研究目标：分别收集使用肺表面活性物质之前和之后，执行高频震荡通气肺复张操作时的呼吸机设置，气体交换和循环参数。
研究方法：103名有呼吸窘迫综合症RDS的早产儿婴儿，通过在高频震荡通气中使用逐步增加和降低持续气道膨胀压力的方法确定肺的复张，关闭和最佳维持压力值；其中定义最佳压力为使用吸入氧浓度不超过0.25时候能够维持合适的氧合的压力。这样的以肺复张为目的压力调节操作在每次使用过肺表面活性物质治疗后再重复进行一次。
测量和主要结果：给予肺表面活性物质之前的肺复张压力和最佳维持压力分别是20.5+/-4.3和14+/-4.0cmH2O，维持的吸入氧饱和度为0.24+/-0.04。使用肺表面活性物质治疗后，在不影响氧合的情况下平均压力降低约6 cmH2O。血压和心率均维持稳定，在肺复张的操作程序中未发现气漏情况。36周的死亡率，严重脑室内出血和脑室周围白质软化，以及慢性肺病的发生率与之前的报道数据是类似的。
结论：使用氧合数据在早产儿高频震荡通气时指导肺复张的操作过程是可行的，并且是安全的，能够将大部分呼吸窘迫综合症早产婴儿的吸入氧浓度降低到0.25以下。
动物实验研究证明高频通气（HFV）相比于传统正压通气，能够改善气体交换并且减少呼吸机引发的肺损伤（1，2）。基于减少呼吸机引发的肺损伤可能也会降低慢性肺病发生率的科学假设，HFV在呼吸衰竭早产儿的应用得到了广泛的研究。然而，对HFV比较传统正压通气的随机对照研究（RCTs）结果进行荟萃分析发现，仅有很少且不统一的结果证明HFV在降低慢性肺病方面具有优势（3，4）。
上述HFV在降低慢性肺病发生率方面的有效性结果显然是令人失望的，这种结果的产生原因可能部分的归因于在某些RCTs研究中进行HFV通气时没有使用“最优肺容量”或者“肺复张”策略（5）。动物研究清楚的表明，打开并稳定住萎陷的肺泡是进行HFV通气时，降低呼吸机引起的肺损伤所必须要进行的操作（1，2）。
对早产儿进行HFV通气过程中达到最优化肺容量的主要障碍是无法在床旁直接准确测量肺容量的变化情况（6）。这就是为什么大多数早产儿HFV研究都使用氧合状态变化作为肺容量变化的间接指示参数，这一操作的基本假设是认为打开萎陷的肺泡会降低肺内分流的比例，从而改进氧合状态（7）。该理论确认，达到最佳的肺容量（即最佳的肺复张状态）将会在较低额外给氧浓度，甚至是无额外给氧的情况下的通气条件下，仍然保证婴儿有合适的氧合状态。
然而，目前没有足够的证据支持在日常临床HFV通气时使用氧合状态作为肺复张状态的间接指示参数。大部分的早产儿HFV通气的随机对照研究RCTs仅报告了肺复张操作和肺表面活性物质治疗之后数小时的平均气道压和氧合状态。此外，也没有给出实际肺复张操作过程中循环系统参数的变化信息，而这些信息看起来是相当重要的，特别是当目前关于HFV可能增加脑室内出血风险的担忧逐渐出现时（8）。
因此本研究收集的数据是患有呼吸窘迫综合症（RDS）的早产婴儿在进行HFV通气时的通气，循环和气体交换数据。在进行HFV通气时，执行了标准化的肺复张操作，肺复张操作过程中使用氧合状态作为间接指示，指导肺复张操作过程中气道压的调节。此外，我们还在此研究中确认外源性肺表面活性物质对气道压力和氧合状态的影响。本研究的部分结果已经在之前的摘要中提及（9，10）。
方法
请参阅在线补充资料以获取实验方法的相关描述。
病人基础数据
本研究在学术医学研究中心Emma儿童医院新生儿重症监护病房（荷兰，阿姆斯特丹）中进行，对所有在出生后72小时内怀疑为RDS并需要机械通气的早产婴儿均使用HFV作为首选的通气模式。在2004年3月到2005年7月间入院新生儿重症监护室的RDS患儿，使用HFV在出生后72小时内进行通气的，均纳入本队列研究。排除标准为非肺因的机械通气，先天性畸形，肺炎，严重循环休克和持续性肺动脉高压。病人护理，包括机械通气方面的临床决定由当值医生确定。研究方案已获得学院临床研究审查委员会的批准。
通气策略
使用HFV通气的设备为SensorMedics 3100A震荡式高频发生器（SensorMedics Critical Care, Yorba Linda, CA）或Babylog 8000 plus气流阻断式高频发生器（Dräger Medical, Lubeck, Germany）。所有的婴儿均使用了肺复张操作，目的是打开并稳定住大部分萎陷的肺泡/球囊，操作期间使用氧合作为肺容量的间接指示（图1）。最佳肺复张程度定义为为了维持合适的氧合状态所使用的吸入氧浓度（FiO2）为0.25或更低。
平均气道压从6-8cmH2O开始逐渐调整，只要经皮血氧饱和度（StcO2）和经皮氧分压（PtcO2）持续改善，就不停止，持续的逐步调整增加持续扩张压力（Continuous Distending Pressure CDP）（即MAP平均气道压-译者注）。FiO2吸入氧浓度逐步对应的调降，目的是保证StcO2处于目标范围（86%-94%）。上述的肺复张操作过程会在氧合状态不再继续改善，或FiO2不高于0.25时停止。停止时的CDP（MAP）值称为肺复张压力（CDPo）。随后，再将CDP（MAP）逐步调降，直到StcO2刚刚开始出现恶化为止，此时的CDP（MAP）称为关闭压力（CDPc）。随后再重复上述肺复张操作，在确定肺打开后，即可将最佳维持压力CDP（MAP）（CDPOPT）设置在比CDPc高2cmH2O的水平。以上称为一次肺复张操作过程。震荡压力振幅的设置值则应保证经皮二氧化碳分压处于5.3到8.0kPa（即40-60mmHg-译者注）之间。
肺表面活性物质治疗
在完成首次肺复张操作后，就立即通过封闭的给药装置给予肺表面活性物质。肺表面活性物质给予后，再次使用上述的肺复张操作程序重复确定肺表面活性物质给予后的CDPc，CDPo，和CDPOPT，唯一不同的是，这次需要从CDPc先开始，如果CDP（MAP）能够降低到6cmH2O而不影响氧合状态，即可停止继续降低CDP（MAP），并且记录当前的CDP（MAP）值作为CDPOPT。
图 1：肺表面活性物质使用前后的肺复张操作。CDP=持续扩张压力（即呼吸机设置的平均气道压MAP-译者注）；CDPc=肺关闭压力；CDPo=肺复张压力；CDPOPT=最佳维持压力；FiO2=吸入氧浓度；HFV=高频通气；SpO2（StcO2）=经皮氧饱和度
数据收集和分析
在使用肺表面活性物质之前和之后的肺复张操作中，CDP（MAP），压力振幅，震荡频率，FiO2，StcO2，PtcO2，PtcCO2，血压和心率数据均在每个时间点进行记录（开始，肺复张，肺关闭和最佳维持压力）。并在开始进行机械通气时，为了评估肺疾病的严重程度计算矫正的氧合指数（CDP× FiO2/StcO2）。
此外，记录下列结局参数：肺表面活性物质使用，HFV通气持续时长，气漏，地塞米松使用，36周矫正胎龄时的慢性肺疾病，颅内异常以及死亡
统计分析使用SPSS软件，版本号12（SPSS Chicago, IL）。数据均以标准差SD的方式显示，除非另有说明。序列数据使用配对t检验或线形混合模型分析进行数据分析，随后进行Bonferroni事后检验。使用肺表面活性物质前的CDPOPT和病人基础特性数据之间的可能相关关系使用多元回归分析法及性能分析。P值小于0.5认为是具有统计学显著性的。
结果
基础数据
在研究进行期间，有507名早产儿入院重症监护室。有142名需要在出生后72小时内进行机械通气的早产儿使用了HFV通气，其中24名早产儿因为胸部X光片显示不存在重要肺疾病，低气道压力（CDP=<8cmH2O）和无须额外给氧以维持合适的氧合状态等原因而被排除出研究；此外，11名婴儿因为下列其他原因排除出研究：肺发育不全（5），胸腔积液（1），严重循环性休克（2），肺炎（1），和经超声诊断的严重的持续性肺动脉高压（2）。4名婴儿在给予肺表面活性物质之前和之后的肺复张过程的病人数据没有记录。剩余的103名婴儿全部被纳入本次队列研究，表1显示了入组婴儿的基础数据。
给予肺表面活性物质前的肺复张操作
如图2A所示，平均CDPo是20.5+/-4.3（范围为11-30）cmH2O，使用此压力值能够显著降低FiO2，从开始通气时的0.7+/-0.27（范围为0.27-1.0）降低到肺复张操作后的0.24+/-0.04（范围为0.21-0.50）。CDPc是12.0+/-4.0（范围为7-21）cmH2O，最终的平均CDPOPT是14.0+/-4.0（范围为9-24）cmH2O。尽管相较于CDPo减少了6cmH2O，FiO2仍然稳定在平均值0.24+/-0.04。77名（75%）婴儿的肺复张操作使FiO2降低到不高于0.25的水平，98名（96%）婴儿的肺复张操作使FiO2降低到不高于0.30的水平。
StcO2在进行完首次肺复张操作（CDPo）后得到明显改善，而在确定CDPc的步骤执行时均出现显著的降低（图2B）。然而，在第二次根据已知CDPo进行的肺复张操作并设置最佳维持压力CDP（MAP）到CDPc以上2cmH2O时，平均StcO2都升高到了与CDPo设置时间点相当的水平。PtcO2的变化显示出了相同的趋势，尽管该数据在某些病人身上并不是在任意时间点均可获得，主要原因是仪器的自检平衡程序和/或传感器脱落（图2B）。尽管压力振幅和频率在整个过程中均没有显著变化，PtcCO2却有显著降低，从开始通气时的7.7+/-2.3kPa（约58mmHg - 译者注）降低到最佳肺复张压力设置好后的6.5+/-1.4kPa（约49mmHg-译者注） （p<0.001, n=95）。
尽管机械通气开始时的CDP（MAP）和CDPo之间的压力差异相对较大，但是在肺复张的操作过程中未发现平均动脉压和心率出现显著的变化（图2C）。其中某些病人的平均动脉压和心率数据并不是随时可获得。没有任何一个病人在进行肺复张操作后的一个小时内需要进行扩容或使用血管活性药物。
图 2：在最开始的首次给予肺表面活性物质前的肺复张操作的四个时间点上（开始，肺复张，肺关闭和最佳维持压力）获取的结果数据（平均数标准差SD）。（A）持续扩张压力（CDP，黑色柱）（即MAP-译者注）和吸入氧浓度（FiO2，空心柱），所有点的n=103。（B）经皮氧分压（PtcO2[TcPO2]，黑色柱）（开始，肺复张，肺关闭和最佳维持压力时间点的n分别为49，79，89和91）和经皮氧饱和度（StcO2[SpO2]，空心柱）（所有点的n=103）。（C）平均动脉压（MAP，黑色柱）（在开始，肺复张，肺关闭和最佳维持压力时间点上的n分别为94，95，93和95）和心率（HR，空心柱）（在开始，肺复张，肺关闭和最佳维持压力时间点上的n分别为103，101，101和102）。
多元回归分析显示在HFV开始时，CDPOPT和矫正氧合指数之间有显著的相关关系（b=0.44，p<0.001），但是CDPOPT与出生胎龄，以及出生体重之间没有相关关系。参见图3，显示CDPOPT和对应的FiO2在所有的胎龄分层中均没有区别。
图 3：三个不同的胎龄分层婴儿获得的使用肺表面活性物质之前肺复张操作的最佳维持压力（CDPOPT，黑色柱）以及其对应的吸入氧浓度（FiO2，空心柱）：小于28周（n=34），28-32周（n=52）以及大于32周（n=17）
给予肺表面活性物质后的肺复张操作
99名婴儿（96%）在肺表面活性物质给予前的肺复张操作后接受了第一剂外源性肺表面活性物质。其中一例婴儿的首剂肺表面活性物质给予后的肺复张操作的数据未记录。
对第一剂肺表面活性物质的反应是，患儿的CDP（MAP）会显著降低5.8+/-3.2（范围为0-12）cmH2O，导致平均肺表面活性物质给予后的CDPOPT达到9.3+/-2.6（范围为6.0-17.0）cmH2O（图4A）。其中的26名婴儿（26%）的肺关闭操作程序不得不停止，因为CDP（MAP）已经达到6cmH2O，而氧合仍然是稳定未变的。肺表面活性物质治疗也导致了CDPo显著降低。在完成第一剂肺表面活性物质给予和紧随其后的肺复张操作后，使用不超过0.25的FiO2设置的婴儿增加到87%，最终在完成最佳维持压力操作后的FiO2值为0.23+/-0.03（范围为0.21-0.35）。
在首剂肺表面活性物质给予后的肺复张操作所导致的氧合变化情况与给予肺表面活性物质之前的肺复张操作所产生的结果是类似的，即在确定CDPc时出现显著的StcO2和PtcO2的降低（图4B）。给予肺表面活性物质后的肺复张操作所产生的PtcCO2的降低则不如肺表面活性物质给予前进行的肺复张操作那样显著（7.5+/-1.8 kPa vs 7.0+/-2.2 kPa, p<0.01, n=98）。
与给予肺表面活性物质之前的肺复张操作一样，首次给予肺表面活性物质之后的肺复张操作也没有显著改变平均动脉压和心率（图4C）。
第二剂和第三剂的肺表面活性物质分别给予了35名（34%）和7名（7%）婴儿。CDP（MAP），FiO2，氧合，血压和心率的变化模式与第一剂肺表面活性物质给予后的结果相类似。然而，第二剂肺表面活性给予后产生的CDP（MAP）降低（3.2+/-2.9 cmH2O）以及第三剂肺表面活性给予后产生的CDP（MAP）降低（2.6+/-3.7 cmH2O）均不如第一剂所产生的结果显著。
其他结果参数
表2罗列了所有最重要的结果参数，包括HFV可能的副作用。无论是肺表面活性物质给予前后的肺复张操作都未见气漏。在住院的剩余时间内，有9名婴儿出现了气漏。5名婴儿最终产生了气胸，其中1名发生于开始机械通气之前，剩余的4名发生气胸的中位数出生年龄为3天。4名婴儿出现间质性肺气肿，发生的中位数时间为出生后12天。
进行HFV通气的持续时间中位数为2天并且只有4名婴儿使用了全身性地塞米松作为方便拔管的措施。25名婴儿最终出现了慢性肺疾病。
共有6名婴儿死亡，死亡的中位数时间是出生后8天，死亡原因如下：坏死性小肠结肠炎（2），心包填塞（1），肺出血（2）和感染性休克（1）。
超声检查发现14名婴儿有3-4级的脑室内出血，但没有发现脑室周围白质软化的病例。
讨论
本研究显示氧合状态的变化可以用来指导HFV通气过程中的肺复张操作过程，肺复张操作产生的最佳肺复张状态可以在很少甚至没有额外给氧的情况下（FiO2=<0.25）保证大多数患有RDS早产婴儿的有效通气。此外，本研究首次提供了关于肺表面活性物质治疗前后，复张并稳定肺所需压力的详细信息。
动物研究已经清楚的显示出，在机械通气时避免容量伤和不张性肺损伤能够减少呼吸机相关性肺损伤VILI（11）。这也是为什么最优化肺容量被认为是在考虑降低早产婴儿慢性肺疾病发病率时，进行HFV通气的基础要素和操作（12）。传统上说，（机械通气的）新生儿的肺容量通常使用气体洗出的方法来测量，但是这种方法在床旁难以实现，并且洗出示踪气体时必须要进行传统机械通气（即潮气量通气）（6）因此大部分的临床医师都使用氧合状态作为（间接的）床旁指示工具，来间接评价肺容量的变化并指导HFV通气的呼吸机参数设置（12）。这一方法的基本概念是，增加（肺不张的）RDS新生儿患者的肺容量必定会伴随肺泡/囊泡的复张，由此降低了肺内分流并改善氧合。理论上说，肺复张程度最优化可以保证在很少或不使用额外氧气的情况下得到足够的机械通气效果。
因此本研究使用的HFV肺复张操作使用FiO2为0.25或者更低来定义最优化的肺复张程度。假定每个病人的肺疾病严重程度不同，因此我们使用的肺复张操作程序的开始参数较低，CDP（MAP）为6-8cmH2O，以降低轻症RDS患儿的肺过度膨胀风险。在这一阶段，纳入研究的大部分的婴儿都需要比较高的FiO2以达到合适的氧合水平，说明在肺复张操作程序的开始阶段存在很大程度的肺泡/囊泡的萎陷。然而，随着只要存在氧合改善就不停的，逐步的操作增加CDP（MAP），在绝大部分婴儿身上都得到了FiO2降低到0.25或更低的结果。据我们所知，使用肺表面活性物质之前，为了达到上述的FiO2降低目标，使用的平均CDPo需要达到21cmH2O这一结果，此前尚未被报道过。
我们认为非常重要的是说明，如此高的CDPo仅仅在病人身上使用了几分钟，因为无论是数学公式，临床经验，还是人类临床研究都明确说明，一旦肺已经打开，气道压力就可以安全的调降，此时调降气道压力并不会导致肺容量的降低（这一现象称为肺的滞后效应），或者更重要的说法是：不会立即产生肺复张的逆向过程即肺萎陷（13-16）。本研究也证明了在新生儿RDS的早期阶段中，这种肺滞后效应也是存在的，因为在研究中，达到肺复张的最大状态之后，CDP（MAP）足足调降了8cmH2O才开始出现氧合水平的恶化，氧合水平的恶化充分说明出现了因为肺重新萎陷而导致的肺容量的降低。随后通过再一次的，在已知CDPo条件下的肺复张操作，并设置CDPOPT在CDPc水平以上2cmH2O，就可以获得稳定住最佳肺容量所需的最低压力，即最佳维持压力CDPOPT。肺疾病严重程度和CDPOPT值之间的正相关关系也支持这一结论。然而这一发现应当进行审慎的解读，因为我们没有获取动脉PO2，在开始进行机械通气时无法获取这方面的结果，而只能通过StcO2来计算矫正的氧合指数。在执行完肺复张操作后StcO2稳定在约94%而对应的PtcO2则为约8.0kPa（即60mmHg-译者注）。根据此PtcO2值可估算实际上肺复张操作并没有完全的反转肺内分流，即肺不张。然而，我们相信以PtcO2为目标进一步的增加肺复张压力可能会导致肺泡/囊泡的过度膨胀，随即导致高血氧症。
在传统机械通气的早产儿身上进行的研究表明，外源性肺表面活性物质的使用能提高功能残气量（17）。这也是为什么我们在每一次的肺表面活性物质使用后都会重新确定肺的复张，关闭，和最佳维持压力CDP（MAP），肺表面活性物质应该是能够改善肺泡稳定性的。在第一剂肺表面活性物质使用后，测定得到的CDPOPT比使用前下降了约6cmH2O，且仍能够保证在FiO2等于或低于0.25的情况下维持合适的氧合水平。这种在使用肺表面活性物质治疗后气道压力的降低现象是符合之前的实验数据的（18）。只有很少的一部分婴儿需要使用第二剂（35%）或第三剂（7%）肺表面活性物质，这个结果与之前的报道也是类似的（19）。第二剂和第三剂肺表面活性物质使用带来的CDPOPT的下降程度就远不如第一剂肺表面活性物质那么显著了。
当前研究中，我们在首次肺复张操作之后再使用肺表面活性物质是基于下列原因：首先，在我们的科室中，给予肺表面活性物质之前总是要使用胸部X光片确认气管导管插入位置，从而降低单侧肺通气的风险。在等待X光片结果出来之前，病人必须使用传统机械通气或者低压HFV进行通气，这样可能会对肺造成损伤（1，20）。其次，有一些实验证据表明，（急救性）肺表面活性物质在肺复张之后使用会更为有效，尽管尚未有人类临临床实验数据支持此说法（21）。
一般来说使用当前研究中应用的相对较高的肺复张压力，可能会影响血流动力学或增加气漏的风险。而本研究获得的结果相对令人放心，因为平均动脉压和心率在肺复张的各个过程中都没有显著的改变，这也是符合之前的研究发现的（22）。此外，肺表面活性物质使用之前和之后的肺复张操作中，经胸片检查，均未发现气漏。
其他重要结果参数的发生率，比如死亡率，脑室内出血发生率，脑室周围白质软化发生率，和慢性肺疾病发生率结果则难以解读，因为本研究仅仅是一次观察性研究，而不是干预性研究。将这些结果与之前进行的关于HFV的随机对照研究RCTs的结果进行比较时，必须小心，因为对上述这些结果参数产生影响的因素（胎龄，出生体重和地塞米松使用）与本研究相比是很不相同的。当比较当前研究和使用相似病人群体的关于HFV的随机对照研究RCTs时，则显示上述提及的结果参数在本研究中发生率相对较低，或者是相当的，这说明本研究中使用的肺复张操作可能与长程负面结果的发生率升高没有关系（23，24）。
本研究仍然具有多方面的局限性，首先，在肺复张的操作程序中，我们没有测量实际的肺容量的变化，所以我们无法确定在CDPOPT点时的肺容量是真正的最佳容量。更新的，有希望的新技术，如电阻抗断层成像技术和呼吸电感体积描记技术可能能够在不远的将来解决这一问题（16，25）。其次，只有很少的一部分纳入本研究的婴儿的出生胎龄在26周以下，尽管我们没有发现胎龄和CDPOPT或对应FiO2之间有明确的相关关系，我们也不能由此得出结论，即不能确定本研究中使用的肺复张操作对26周以下的病人群体也是适用且安全的。最后，本研究的结果仅仅对有RDS的早产婴儿适用。本研究排除了有严重和复杂肺疾病的婴儿，这些婴儿往往伴随有肺外的从右到左的分流，这时使用氧合状态来指示肺容量就不那么可靠了。这部分在本研究中被排除的婴儿群体中的肺疾病的严重程度也可以从其73%的高死亡率看出端倪。
尽管本研究有以上陈述的局限，我们仍然相信当前研究对HFV临床应用和HFV未来研究具有一定的意义。大部分以前进行的RCTs研究，比较的是HFV和传统正压通气对早产儿的影响，所提供的HFV通气操作的使用信息非常有限，并且仅报道了在完成肺复张操作和使用肺表面活性物质之后数小时的CDPOPT和FiO2数据（24，26，27）。本研究则提供了由氧合状态作为指导的，肺复张HFV通气策略的详细操作描述，并且更重要的是，提供了肺复张，肺关闭和最佳维持CDP（MAP）的参考数据，以及对应的氧合变化和FiO2值的变化参考值。当前研究充分说明，使用这种充分标准化的操作在大型的新生儿重症监护室中是可行的。本研究中根据这种充分标准操作程序的所产生的，肺表面活性物质给予前后肺复张操作程序得出的CDP（MAP），FiO2，StcO2和PtcO2的实际变化看起来也充分支持这一结论。保证能够在各科室成功应用该标准操作程序的影响因素包括医生和护士在理论和实操层面进行肺复张HFV操作程序的充分培训，以及用于指导肺复张操作过程的氧合状态参数（StcO2和PtcO2）在临床上的获得方法。尽管这些结果特别适用于新生儿科医生，但可能对儿科甚至是成人重症医生也是重要的，因为在这些领域HFV也逐渐越来越多的被用于治疗急性呼吸窘迫综合症（28，29）。最后我们必须提醒的是本研究中使用的肺复张HFV通气策略比临床医生通常使用的临床呼吸管理程序需要更多的时间，并且要求更高。
最后结论，本研究显示了，使用氧合状态指导操作过程的肺复张通气策略对使用HFV通气的RDS早产儿是适用且安全的。使用该策略可以在大部分的婴儿达到最佳肺复张状态后，将FiO2降低到0.25以下。
参考文献
1. McCulloch PR, Forkert PG, Froese AB. Lung volume maintenance pre- vents lung injury during high frequency oscillatory ventilation in sur- factant-deficient rabbits. Am Rev Respir Dis 1988;137:1185–1192.
2. MeredithKS,DelemosRA,CoalsonJJ,KingRJ,GerstmannDR,Kumar R, Kuehl TJ, Winter DC, Taylor A, Clark RH. Role of lung injury in the pathogenesis of hyaline membrane disease in premature baboons. J Appl Physiol 1989;66:2150–2158.
3. Henderson-Smart DJ, Bhuta T, Cools F, Offringa M. Elective high fre- quency oscillatory ventilation versus conventional ventilation for acute pulmonary dysfunction in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2003;4:CD000104.
4. Bollen CW, Uiterwaal CS, van Vught AJ. Cumulative metaanalysis of high-frequency versus conventional ventilation in premature neonates. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:1150–1155.
5. Bryan AC, Froese AB. Reflections on the HIFI trial. Pediatrics 1991;87: 565–567.
6. Hulskamp G, Pillow JJ, Dinger J, Stocks J. Lung function tests in neonates and infants with chronic lung disease of infancy: functional residual capacity. Pediatr Pulmonol 2006;41:1–22.
7. Mancini M, Zavala E, Mancebo J, Fernandez C, Barbera JA, Rossi A, Roca J, Rodriguez-Roisin R. Mechanisms of pulmonary gas exchange improvement during a protective ventilatory strategy in acute respira- tory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1448– 1453.
8. Courtney SE, Durand DJ, Asselin JM, Eichenwald EC, Stark AR. Pro/ con clinical debate: high-frequency oscillatory ventilation is better than conventional ventilation for premature infants. Crit Care 2003;7:423– 426.
9. De Jaegere A, Michiels A, van Kaam AH. Recruitment pressures during high-frequency ventilation in preterm infants with respiratory distress [abstract]. Proc Am Thorac Soc 2005;2:A252.
10. De Jaegere A, Michiels A, van Kaam AH. Recruitment pressures during open lung high-frequency ventilation in preterm infants with respira- tory distress [abstract]. Biol Neonate 2005;87:358.
11. Dreyfuss D, Saumon G. Ventilator-induced lung injury: lessons from experimental studies. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:294–323.
12. Froese AB, Kinsella JP. High-frequency oscillatory ventilation: lessons from the neonatal/pediatric experience. Crit Care Med 2005;33:S115– S121.
13. HicklingKG.Bestcomplianceduringadecremental,butnotincremental, positive end-expiratory pressure trial is related to open-lung positive end-expiratory pressure: a mathematical model of acute respiratory distress syndrome lungs. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:69–78.
14. RimensbergerPC,CoxPN,FrndovaH,BryanAC.Theopenlungduring small tidal volume ventilation: concepts of recruitment and “optimal” positive end-expiratory pressure. Crit Care Med 1999;27:1946–1952.
15. Crotti S, Mascheroni D, Caironi P, Pelosi P, Ronzoni G, Mondino M, Marini JJ, Gattinoni L. Recruitment and derecruitment during acute respiratory failure: a clinical study. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:131–140.
16. Tingay DG, Mills JF, Morley CJ, Pellicano A, Dargaville PA. The defla- tion limb of the pressure–volume relationship in infants during high- frequency ventilation. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:414–420.
17. Bjorklund LJ, Vilstrup CT, Larsson A, Svenningsen NW, Werner O. Changes in lung volume and static expiratory pressure–volume dia- gram after surfactant rescue treatment of neonates with established respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1996;154: 918–923.
18. van Kaam AH, Haitsma JJ, Dik WA, Naber BA, Alblas EH, De Jaegere A, Kok JH, Lachmann B. Response to exogenous surfactant is different during open lung and conventional ventilation. Crit Care Med 2004; 32:774–780.
19. Moriette G, Paris-Llado J, Walti H, Escande B, Magny JF, Cambonie G, Thiriez G, Cantagrel S, Lacaze-Masmonteil T, Storme L, et al. Prospective randomized multicenter comparison of high-frequency oscillatory ventilation and conventional ventilation in preterm infants of less than 30 weeks with respiratory distress syndrome. Pediatrics 2001;107:363–372.
20. Bjorklund LJ, Ingimarsson J, Curstedt T, John J, Robertson B, Werner O, Vilstrup CT. Manual ventilation with a few large breaths at birth compromises the therapeutic effect of subsequent surfactant replace- ment in immature lambs. Pediatr Res 1997;42:348–355.
21. Krause M, Olsson T, Law AB, Parker RA, Lindstrom DP, Sundell HW, Cotton RB. Effect of volume recruitment on response to surfactant treatment in rabbits with lung injury. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:862–866.
22. Osborn DA, Evans N. Randomized trial of high-frequency oscillatory ventilation versus conventional ventilation: effect on systemic blood flow in very preterm infants. J Pediatr 2003;143:192–198.
23. Gerstmann DR, Minton SD, Stoddard RA, Meredith KS, Monaco F, Bertrand JM, Battisti O, Langhendries JP, Francois A, Clark RH. The Provo multicenter early high-frequency oscillatory ventilation trial: improved pulmonary and clinical outcome in respiratory distress syn- drome. Pediatrics 1996;98:1044–1057.
24. Van Reempts P, Borstlap C, Laroche S, Van der Auwera JC. Early use of high frequency ventilation in the premature neonate. Eur J Pediatr 2003;162:219–226.
25. Frerichs I, Schiffmann H, Oehler R, Dudykevych T, Hahn G, Hinz J, Hellige G. Distribution of lung ventilation in spontaneously breathing neonates lying in different body positions. Intensive Care Med 2003; 29:787–794.
26. Courtney SE, Durand DJ, Asselin JM, Hudak ML, Aschner JL, Shoemaker CT. High-frequency oscillatory ventilation versus conven- tional mechanical ventilation for very-low-birth-weight infants. N Engl J Med 2002;347:643–652.
27. Johnson AH, Peacock JL, Greenough A, Marlow N, Limb ES, Marston L, Calvert SA. High-frequency oscillatory ventilation for the preven- tion of chronic lung disease of prematurity. N Engl J Med 2002;347: 633–642.
28. Arnold JH. High-frequency ventilation in the pediatric intensive care unit. Pediatr Crit Care Med 2000;1:93–99.
29. Chan KP, Stewart TE. Clinical use of high-frequency oscillatory ventila- tion in adult patients with acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2005;33:S170–S174.
